Während Alkmene die Rückkehr ihres Gatten Amphitryon aus dem Krieg erwartet, erscheint ihr an seiner statt Jupiter in der Gestalt ihres Gatten und die beiden verbringen eine Liebesnacht. Als der echte Amphitryon davon erfährt, fühlt er sich von seiner Frau betrogen. Jupiter erscheint Alkmene erneut in der Gestalt ihres Gatten und erklärt ihr, dass der Donnergott selbst sie besucht habe, weil sie durch Abgötterei seine Rache geweckt habe. Als sich am Ende die beiden Amphitryon-Gestalten gegenüberstehen, halten sowohl die Feldherren als auch Alkmene den Jupiter-Amphitryon für den wahren. Jupiter klärt das Missverständnis auf und gewährt Amphitryon einen Wunsch als  iedergutmachungsleistung.

Amphitryon wünscht sich einen von Jupiter mit Alkmene gezeugten Sohn, woraufhin ihm Jupiter die Geburt des Herkules prophezeit.

Thomas Mann meinte über Amphitryon: „Ich habe dieses Stück geliebt. Ich bin entzückt, ich glühe. Das ist das witzig-anmutsvollste, das geistreichste, das tiefste und schönste Theaterspielwerk der Welt. Man sollte es mich wissen lassen, wenn eine solche Aufführung am Werke ist. Ich reise weit um es zu sehen.“