Die direkt nach Alessandro entstandene Opera seria Admeto, Re di Tessaglia war noch ganz auf Senesino, Francesca Cuzzoni und Faustina Bordoni zugeschnitten. Händel passte die musikalischen Höhepunkte den SängerInnen an, um die Vorzüge des berühmten Kastraten und der vom Londoner Publikum als „Rival Queens“ bezeichneten Sängerinnen hervorheben zu können. Das Libretto basierte auf Euripides’ Tragödie Alkestis, die zweite weibliche Hauptfigur der Antigona ist frei erfunden. Admeto, König von Thessalien, kann sich drei Akte lang nicht zwischen zwei Frauen entscheiden und Händel stellt seine zaudernde Titelfigur in einer für einen König völlig untypischen Situation dar: Admeto liegt krank auf dem Sterbebett. Nur wenn eine dem König nahestehende Person statt seiner sterbe, könne Admeto gerettet werden, lautet die Prophezeiung Apollos, des Gottes der Heilung. Seine Gattin Alceste stößt sich selbst einen Dolch in die Brust, um Admeto zu retten. Seine frühere Verlobte Antigona hingegen fühlt sich von Admeto verraten und sieht in seiner Krankheit die gerechte Strafe der Götter. Ohne Admetos Wissen holt sein Gastfreund Herkules Alceste zurück aus der Unterwelt, die als Mann verkleidet die Treue ihres Gatten auf die Probe stellt. Admeto aber verharrt unentschlossen und weiß nicht, ob er dem Andenken seiner vermeintlich verstorbenen Gattin treu bleiben oder Antigona heiraten soll.